钱孝贤教授团队联合多伦多大学金天如教授团队在GLP-1受体激动剂调节脂代谢改善非酒精性脂肪性肝病的机制研究方面取得重要新突破
2021年4月13日，新葡亰8883ent钱孝贤教授团队在《Hepatology》杂志在线发表了题为“Hepatic fibroblast growth factor 21 is involved in mediating functions of liraglutide in mice with dietary challenge”的研究论文。新葡亰8883ent心血管内科刘定辉博士、中山大学公卫学院庞娟博士为该论文的共同第一作者，钱孝贤教授、多伦多大学金天如教授为共同通讯作者。该研究通过全新的肝源学说来解读胰高血糖素样肽1（Glucagon-like peptide 1，GLP-1）受体激动剂利拉鲁肽通过主要经肝表达及分泌的“饥饿激素”成纤维细胞生长因子21（FGF21）来调节脂代谢，治疗非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）的作用。
NAFLD已取代乙型肝炎成为我国第一大慢性肝病，其作为一个“隐形的杀手”，不仅可以导致肝脏自身病变的进一步进展甚至死亡，还与代谢综合征以及2型糖尿病互为因果，共同促进动脉硬化性心脑肾血管疾病的发病。迄今为止，国内外均缺少有效治疗非酒精性脂肪性肝病的药物，既往针对NAFLD的新药物研发主要聚焦非酒精性脂肪性肝炎（NASH），治疗终点强调NASH程度好转，肝纤维化程度减轻。鉴于NAFLD是与肥胖、糖尿病、代谢功能障碍相关的慢性进行性肝损害，针对肥胖和胰岛素抵抗的药物才有可能从源头上有效治疗NAFLD及其并存的糖尿病。
金天如教授团队一直致力于GLP-1以及基于GLP-1的糖尿病药物的研究。近年来，与钱孝贤教授团队合作，发现临床上广泛应用的GLP-1受体激动剂利拉鲁肽可以减重、改善脂代谢和NAFLD，但其作用机制尚不清楚。由于目前公认GLP-1受体在肝脏几乎不表达，利拉鲁肽对肝脏脂代谢的改善作用可能不是直接的，而是依赖多脏器的交互作用。本研究通过RNA-seq转录组分析技术发现，利拉鲁肽干预能显著上调肝脏激素FGF21的表达，增加小鼠血清中FGF21的水平。FGF21是一种主要由肝脏产生的代谢激素，可靶向多个代谢器官。在过去的几年中，数项临床试验利用三种FGF21类似物进行了研究，证明了FGF21类似物在改善肥胖相关代谢紊乱方面的治疗潜力。
为了证明利拉鲁肽改善NAFLD的作用依赖于其他组织的GLP-1受体和肝脏激素FGF21，该研究分别利用C57BL/6J 野生小鼠、GLP-1受体敲除小鼠、肝脏特异性的FGF21敲除小鼠，并分离培养C57BL/6J 野生小鼠、GLP-1受体敲除小鼠的原代肝细胞，通过各种耐量试验和分子生物学检测技术进行了研究。该研究拓展了对于 GLP-1 以及 GLP-1 受体激动剂作用机制的认识，有利于基于 GLP-1 的相关药物的发展以及改进其在临床中的使用（如NAFLD），同时对 FGF21 与餐后释放的肠促胰素（例如 GLP-1）之间的相互作用有了新的认识，丰富了大家对于这两种代谢激素以及代谢稳态的见解。
论文链接：DOI: 10.1002/hep.31856
