Annals of Neurology｜脑病中心神经免疫团队关于自身免疫性脑炎遗传机制研究取得进展

近日，新葡亰8883ent脑病中心神经免疫团队在神经病学旗舰期刊Annals of Neurology（中科院一区Top，IF=11.2）发表了题为 “Autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy is associated with HLA-A*3303 and HLA-DPB1*0501”的研究论文。该研究由新葡亰8883ent脑病中心神经免疫团队联合德国Borstel研究中心及海南妇女儿童医学中心等国内外16家单位共同完成。脑病中心舒崖清为论文第一作者，新葡亰8883ent客座教授、德国Borstel研究中心余新华，脑病中心邱伟为论文共同通讯作者。

（原文链接: https://doi.org/10.1002/ana.26899）

自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形胶质细胞病（GFAP-A）是一种新型的神经系统自身免疫病，临床表现为脑膜、脑实质、脊髓、视神经、周围神经受累。GFAP-A属于罕见病，好发于青壮年，临床异质性强，机制不清楚，极易误诊且预后差，给家庭和社会带来沉重负担。因此，阐明该病发病病因与机制甚为关键。

本研究在国际上率先对GFAP-A疾病HLA基因进行鉴定分析，发现GFAP-A发病易感性相关的基因：HLA-A*3303和HLA-DBP1*0501。另外，除了和疾病的易感性相关外，HLA-A*3303还和临床指标显著相关，提示这一HLA- I类分子和疾病的严重程度和/或对治疗的反应相关。

通过对HLA基因分型发现，GFAP-A疾病易感性和HLA-A*3303 (OR = 2.02, 95% CI = 1.32 – 3.06, P = 0.00072, Padj. = 0.046) 以及 HLA-DBP1*0501 (OR = 0.51, 95% CI = 0.36 – 0.71, P = 0.000048, Padj. = 0.0062) 显著相关。

进一步分析发现，和不携带HLA-A*3303的GFAP-A患者相比，携带HLA-A*3303的GFAP-A患者临床指标也存在显著差异，例如住院时长更长，血糖水平更高等 （图1）。

图1  HLA-A*33 与临床指标住院时间以及血糖水平的关系

最后，研究人员预测了GFAP蛋白中与HLA-A*3303和DPB1*0501这两个疾病相关HLA分子结合的肽段，并且对这些肽段与相应的HLA分子的相互作用进行了三维结构的模拟分析（图2）。

图2：HLA-GFAP蛋白相互作用的三维结构模拟

本研究提示自身反应性T细胞 (尤其是CD8+ T 细胞) 参与了GFAP-A疾病的发生和进展。因此，该研究首次揭示HLA等遗传因素在GFAP-A发病中的作用，不仅为GFAP-A遗传免疫研究奠定基础，还为临床精准治疗GFAP-A提供新思路。

近年来，脑病中心邱伟、舒崖清课题组一直致力于自身免疫性脑炎这一类罕见病临床与基础研究。联合国内同行，建立临床队列，从遗传病因学、机制、诊断标记物等多维度进行深入探讨，取得了一系列原创性研究成果：首次发现了自身免疫脑炎睡眠相关的脑电生物标志物（Neurology，2024，已接收）；首次构建NMDAR脑炎的人源化小鼠模型（Journal of Neuroinflammation，2023）；首次报道NMDAR脑炎易感基因HLA_DRB1*16:02（Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry，2019）等。未来，新葡亰8883ent脑病中心将继续依托国家神经区域医疗中心（中南区）的建设，全力发挥神经免疫团队的亚专科优势，积极与国内、国外同行合作研究，促进诊疗水平提升，更好满足人民群众健康需求。

第一作者

舒崖清

脑病中心神经免疫专家

通讯作者

余新华

脑病中心客座教授/德国Bostel研究中心研究员

邱伟

脑病中心神经免疫专家