新葡亰8883ent肝脏外科杨扬教授团队探究肝癌多学科联合治疗新方案
近日，新葡亰8883ent杨扬教授团队在国际知名期刊Nature communications（IF=16.60，Q1区） 发表题为 “Low-dose Radiotherapy Combined with Dual PD-L1 and VEGFA Blockade Elicits Antitumor Response in Hepatocellular Carcinoma Mediated by Activated Intratumoral CD8+ exhausted-like T cells” 的研究成果。
新葡亰8883ent肝脏外科作为第一和最后通讯单位，杨扬教授、叶林森主治医师、程树群教授（海军军医大学第三附属医院（东方肝胆外科医院，东方肝胆外科研究所））、李华教授为共同通讯作者。肝脏外科李思琪博士、李坤博士后和东方肝胆外科医院王康教授为该研究论文共同第一作者。
图1：文章信息
近年来，阿替利珠单抗（anti-PD-L1）联合贝伐珠单抗（anti-VEGFA）（“T+A”方案）在不可切除肝癌的治疗中显示出良好的疗效。III期临床试验IMbrave150显示，T+A治疗组比索拉非尼治疗组展示更长的总生存期和无进展生存期，是首个肝细胞癌一线免疫治疗方案。虽然T+A治疗较索拉非尼治疗获得了更好的生存结局，但仍只有27.3%的HCC患者可从中获益，且治疗缺乏有效的预测因素。同时，该临床研究也强调了免疫治疗与肿瘤微环境调节剂相结合的潜在治疗价值。肝细胞癌具有复杂的病理生理屏障，免疫细胞浸润不良和强大的肿瘤免疫抑制微环境是该实体瘤的主要特点。病生理学特点极大地限制了肝细胞癌中免疫治疗的有效性。因此，改善肝细胞癌免疫抑制的肿瘤免疫微环境，对提高HCC患者免疫治疗的疗效具有重要意义。
放疗 (Radiotherapy, RT) 是肝细胞癌的主流治疗方法之一。RT除直接杀伤肿瘤细胞外，还介导了对肿瘤微环境的免疫调节作用。基于放疗对肿瘤免疫微环境的影响，越来越多的临床前和临床研究开始探讨放疗联合免疫治疗的抗肿瘤疗效。尽管多数研究显示放疗和免疫治疗联合治疗效果较好，但仍处于初级阶段，尚无指南推荐的放疗联合免疫治疗方案。此外，有研究发现，在Child-Pugh (CP) 评分≥7的患者中，常规剂量放疗后放射性肝病(RILD)和CP评分恶化的风险显著增高。许多肝细胞癌患者有肝硬化病史，肝功能损害、门静脉高压等是导致RILD的危险因素。因此，进一步探讨放疗与免疫治疗的协同作用，探索联合治疗合适的剂量和方案，对改善HCC患者预后至关重要。低剂量放射治疗（Low-dose Radiotherapy，LDRT) 在肿瘤免疫治疗中的研究越来越多。临床前研究表明，LDRT可通过瞬时炎症化重塑肿瘤免疫微环境，使其更适合于多种肿瘤的免疫治疗。这给LDRT提高免疫治疗在低免疫细胞浸润肿瘤的有效性提供了理论基础。此外，临床证据表明，术前LDRT可使伴有门静脉癌栓的肝细胞癌患者降期，降低术后复发率，且不增加手术风险和术后肝衰竭发生率。
本研究在多种临床前肝癌模型中发现低剂量放疗（Low-dose Radiotherapy， LDRT）可以明显增强双重程序性细胞死亡配体-1 (Programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1) 和血管内皮生长因子A (Vascular endothelial growth factor A, VEGFA) 阻断 (Dual PD-L1 and VEGFA Blockade， DPVB) 的抗肿瘤作用。该联合治疗显示出显著的CD8+ T细胞介导的抗肿瘤治疗疗效。高通量单细胞RNA测序和多种实验结果显示，LDRT联合DPVB增强了肿瘤排斥的耗竭样CD8+ Tex的效应功能和细胞毒性。此外，利用多个肝癌临床前模型和体外肿瘤片段平台（Patient-derived tumor fragments, PDTFs) 进行疗效机制深入研究，结果表明LDRT通过CXCL10/CXCR3轴促进干细胞样祖耗竭性CD8+ Tpex从引流淋巴结向瘤内募集进而增敏DPVB的机制。该研究对于提高不可切除肝细胞癌的联合治疗疗效提供了可靠的临床前证据。
图2：LDRT联合T+A的协同抗肿瘤作用疗效和机制
新葡亰8883ent肝脏外科团队长期聚焦于肝脏肿瘤、器官冷保存及肝移植围术期综合治疗手段的基础研究和临床转化探索。本次研究是团队的又一重要成果，为提高不可切除肝细胞癌提供了新的联合治疗方案和指导T+A治疗提供了潜在的标志物。未来新葡亰8883ent肝脏外科团队将继续着眼肝脏外科临床前沿问题，结合基础研究与临床探索，进一步推动科研成果向临床应用转化。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-43462-1
