吴斌教授团队发现乙肝诱发肝癌过程中有氧糖酵解代谢关键作用
肝癌细胞的能量代谢谱研究，对于阐明肝癌细胞的能量代谢调控并探索对应靶点治疗具有重要意义。近日，新葡亰8883ent吴斌教授团队等在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research （中科院一区，IF=12.658）上在线发表题为“Aerobic glycolysis enhances HBx-initiated hepatocellular carcinogenesis via NF-κBp65/HK2 signalling”的研究论著，发现在乙肝诱发肝癌过程中，乙型肝炎病毒X蛋白（HBx）显著促进肝细胞的有氧糖酵解，进而促进肝细胞恶性增殖以诱导肝癌发生、发展。
图1：文章信息
能量代谢的重编程是恶性肿瘤的十大特征之一，以满足肿瘤发生、发展的能量需求。既往研究显示肿瘤细胞即使在有氧的情况下，也倾向于利用葡萄糖酵解产生的乳酸，而不是选择能够高效产能的线粒体氧化磷酸化以提供肿瘤细胞所需能量，这种现象称为有氧糖酵解，也称Warburg效应。近年来研究发现，核因子κB (NF-κB)在细胞的代谢调控中起着重要作用。然而关于NF-κBp65在乙肝肝癌中如何调控有氧糖酵解的机制尚不明确。因此，阐明肝细胞中NF-κBp65对有氧糖酵解代谢重编程的调控机制尤其重要。
吴斌教授团队通过研究发现，乙肝病毒表达的HBx蛋白从转录水平上显著促进NF-κBp65表达，并从翻译后修饰水平上增强NF-κBp65磷酸化。这种活化状态的磷酸化NF-κBp65可以结合己糖激酶HK2基因的启动子区域，上调HK2蛋白的表达，从而促进肝细胞的有氧糖酵解，增加乳酸的产生，过量的乳酸活化PI3K/Akt信号通路，进一步促进肝细胞的恶性增殖，最终导致肝细胞癌变。
图2：在乙型肝炎病毒（HBV）诱发的肝癌患者中，肝癌细胞NF-κBp65的表达及磷酸化显著升高。
团队通过TCGA肝癌数据库发现NF-κB信号通路关键的5个亚基NF-κB1、NF-κB2、NF-κBp65、RelB、c-Rel中，乙肝相关肝癌患者的NF-κBp65表达上调，且进一步在人乙肝肝癌组织样本及组织芯片中检测发现NF-κBp65蛋白表达及磷酸化显著上调（图2），并伴随着有氧糖酵解增加。根据这个重要临床发现，团队进一步通过HBx转基因小鼠与肝细胞特异性敲除NF-κBp65小鼠交配构建了过表达HBx和肝细胞特异性敲除NF-κBp65（HBx+/+/NF-κBp65Δhepa）小鼠。在18 个月小鼠自发性肝癌模型中，与HBx+/+/NF-κBp65+/+小鼠相比，HBx+/+/NF-κBp65Δhepa小鼠自发性肝癌的发生率和肿瘤直径显著低于HBx+/+/NF-κBp65+/+小鼠。通过体内和体外实验，团队发现HBx通过活化的NF-κBp65/HK2信号通路促进有氧糖酵解进而促进增殖，并进一步通过蛋白的相互作用、双荧光素酶报告基因、染色质免疫沉淀等实验进行深入的机制研究，发现HBx与NF-κBp65结合在NF-κBp65启动子区域，以促进NF-κBp65转录及磷酸化，磷酸化的NF-κBp65可进一步结合HK2靶基因启动子区域促进HK2的表达，促使有氧糖酵解产生乳酸增多，激活了下游PI3K/Akt信号通路、促进肝细胞的恶性增殖，从而诱发肝细胞的癌变，并促进肝癌的发展（图3）。
图3：乙型肝炎病毒（HBV）感染的肝细胞中，乙型肝炎病毒X蛋白（HBx）增强了肝细胞中NF-κBp65的表达和磷酸化，进一步通过NF-κBp65/HK2信号通路促进有氧糖酵解及乳酸的产生，过量乳酸进一步激活PI3K/Akt信号通路以诱导肝细胞恶性增殖，最终诱发肝细胞的癌变和促进肝癌的发展。
这一研究成果阐明了乙肝相关肝癌癌变过程中，能量代谢重编程的新机制，揭示了HBV表达的HBx可以通过NF-κBp65介导有氧糖酵解促进肝癌的发生、发展，为乙肝相关肝癌的防治提供了新的理论基础及潜在的治疗靶点。本研究是在Nat Commun、Autophagy、J Exp Clin Cancer Res等既往发表的研究成果基础上的进一步扩展和深入。
吴斌教授的博士生陈伶君为论文的第一作者，吴斌教授为通讯作者，新葡亰8883ent为论著的第一作者单位及通讯作者单位。该研究获国家自然科学重点项目及面上项目（U1501224）、广东省自然科学基金团队项目（2018B030312009）支持。
论文链接：https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-022-02531-x
